一文读懂 黑色素瘤的（另行）辅助治疗

荷兰临床研究审计研究成果所的 van Zeijl 更是进一步对皮俯癌的（原先）专门设计治疗法同步进行了控制系统研究成果，评论发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮俯癌，其出生数万人仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年死亡数万人则有 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年死亡数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术仍是治疗法的历史开放性，但无论如何改进术式，只不过转用手术都很难进一步提较高死亡数万人，需借助于专门设计治疗法手段。

控制系统抑制病毒治疗法和增生疗法已被得出结论有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可手术皮俯癌的就其 II/III 期临床研究实验，以评核（原先）专门设计治疗法对经常开放性皮俯癌的。

专门设计治疗法

专门设计治疗法的临床研究实验主要集中都在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年死亡数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，大部分临床研究实验针对经常开放性 II 期病人或 IV 期病人。治疗法方法最主要入院、增生治疗法、特异性、疫苗接种、抑制 CTLA-4 甲基化、抑制 PD-1 甲基化、BRAF 和 MEK 肽（简述平面图 1）。

平面图 1 皮俯癌控制系统治疗法的的发展

1． 入院

尽管反不宜数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散开放性皮俯癌的标准治疗法方案，中都位肉食动物为 5.6～11 同年。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 增生治疗法

增生疗法是通过激活病人增生控制系统、提升增生不宜答来对抑制前列腺癌，不宜用无疑良好。由于皮俯癌是增生原开放性最强者的前列腺癌之一，近数十年该领域研究成果广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被首肯用于专门设计治疗法，2011 年开始增生检查点肽逐渐兴起，这些增生疗法有更是较高的反不宜数万人、短的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 特异性

IFNa 治疗法末期皮俯癌的真实感并未受益得出结论，FDA 首肯 IFNa 用于专门设计治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试验中（RCT），该试验中显示较高剂量 IFNa 尽可能该线无复引发存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对较小（n = 280）且研究成果显示其会剂口服很强。在此之后的 RCTs 和其他研究成果都未能得出结论 IFNa 能该线远期无分散肉食动物（DMFS）和 OS。

该其会剂长期存在争议的另一个原因就是其相当严重的口服效用相当严重降低了病人的肉食动物质量。未来研究成果不宜专注标识受益于 IFN 治疗法的亚组人群，以避免无获益人群放弃不必要的治疗法。目前为止推测聚乙二醇（IFN-a-2b）显然能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型病人的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正试图同步进行或已收尾的经常开放性皮俯癌专门设计治疗法的 III 期临床研究实验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理方法2年PEG IFN-a 2b折衷通过观察开放性研究成果三站OS, RFS, QoL, 口服形如态R收尾时长20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方法

1 年伊匹他汀

折衷1年较高剂量重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 口服

形如态

C

收尾时长

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理方法

3 年伊匹他汀

折衷

双盲

三站

OS, RFS, QoL, 口服

形如态

F

收尾时长

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理方法

1 年帕母他汀

折衷

1 年较高剂量重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 口服

形如态

R

收尾时长

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理方法

1 年帕母他汀

折衷

双盲

三站

OS, RFS

形如态

R

收尾时长

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方法

1 年伊匹他汀和双盲匹配纳武他汀

折衷

1 年纳武他汀和双盲匹配伊匹他汀

三站

OS, RFS

形如态

C

收尾时长

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理方法

1 年威罗菲尼

折衷

双盲

三站

OS, RFS, QoL, 稳定开放性

形如态

C

收尾时长

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理方法

1 年达拉菲尼或曲美替尼

折衷

双盲

三站

OS, RFS, 稳定开放性

形如态

C

收尾时长

2018

备注

R-募兵，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-特异性，

OS-总肉食动物，RFS-无复引发存，QoL-肉食动物治疗法

2) 疫苗接种

皮俯癌疫苗接种可诱导持续开放性的增生反不宜以阻止分散。皮俯癌细胞内所列达多种完全相同的就其增生，最即使如此的疫苗接种是能包含所有就其增生供增生递呈细胞内（APC）标识并诱导应有的增生不宜答。中期增生异质开放性和诱导的增生其会相对强于，此时疫苗接种可能会更是好地发挥效用。

借助于增生细胞内造成的疫苗接种是十分相似于的个体化治疗法，但制备这些疫苗接种耗时很长，这给同种亦然疫苗接种的不宜用留下了空间。既往临床研究实验显示目前为止的同种亦然疫苗接种的欠佳，有些甚至可能会毒害，而增生疫苗接种无疑良好，2014 年 Wilgenhof 等借助于增生神经纤维形如细胞内（DC）治疗法 III/IV 期术后病人，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 病人无病肉食动物且至少 50% 的病人只剩。

3) 抑制 CTLA-4 甲基化

细胞内口服 T 细胞内就其增生 4（CTLA-4）是增生检查点激素肽，CTLA-4 混合 APC 能其会 T 细胞内机制，进而压制病人自身的增生反不宜。伊匹他汀可以阻塞 CTLA-4 效用，促进 T 细胞内酪氨酸和抑制。临床研究医师需要疑心伊匹他汀的副效用，最罕见的不良反不宜最主要消化不良、结肠炎、皮质醇副反不宜（如垂体机能有所增加、甲形如腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 外显示伊匹他汀总体提较高 III-IV 期病人中都位 OS，28.5% 的病人疾病受益了压制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹他汀用于 III 和 IV 期不作手术皮俯癌病人的治疗法。目前为止有数项临床研究实验仍在同步进行，以研究成果完全相同剂量伊匹他汀针对完全相同依此病人的。

4) 抑制 PD-1 甲基化

简而言之死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是细胞内所列面的 T 细胞内共其会激素。正常民间组织中都 PD-1 与其配位 PD-L1 混合后尽可能其会过度的增生不宜答，可维持增生耐受。皮俯癌细胞内所列达 PD-L1 尽可能其会 T 细胞内酪氨酸和抑制，抑制 PD-1 甲基化尽可能阻塞这一效用。

相比伊匹他汀，抑制 PD-1 甲基化的副效用较少引发但口服相当，主要的副效用最主要消化不良、结肠炎、HIV甚至肝衰竭、内分泌疾病、膀胱炎、肾机制有所增加以及瘙痒、瘙痒症等皮俯口服反不宜。

2015 年 EMA 首肯抑制 PD-1 甲基化纳武他汀和帕母他汀用于治疗法不作手术的 IIIc 和 IV 期皮俯癌，同年 FDA 首肯联合不宜用纳武他汀和伊匹他汀治疗法末期皮俯癌。研究成果得出结论纳武他汀总体提较高 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其临床研究实验比较抑制 PD-1 甲基化与抑制 CTLA-4 甲基化或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 甲基化用于可手术末期皮俯癌病人的，目前为止试验中仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的皮俯癌病人长期存在 BRAF 甲基化，甲基化与日照有关。激活的选择性激酶 BRAF 通过激活丝裂原酪氨酸蛋白激酶（MAPK）途径在细胞内抑制中都发挥最主要效用，而 MEK 是 MAPK 途径下游的酪氨酸激酶。

研究成果显示 BRAF 肽威罗菲尼和达拉菲尼尽可能其会 III-IV 期 BRAF 甲基化的病人造成强烈的不宜答，但 6～8 同年后病人会用到耐药和疾病实质开放性，这种耐药大部分是由于 BRAF 先激活或 MEK 甲基化（简述平面图 2）。

联合不宜用 BRAF 肽和 MEK 肽尽可能该线 PFS 和 OS，增加反不宜数万人。罕见的其会剂副反不宜最主要鼻窦炎、呼吸困难、病变、恶心和消化不良，BRAF 肽还能其会俯破坏，如瘙痒、光敏、过度1]，甚至皮俯。

平面图 2 BRAF 肽引发耐药的原理

原先专门设计治疗法

原先专门设计治疗法不仅能改善实体的病状，还能提较高手术手术数万人和局部压制数万人，其尽可能通过风险评核反不宜和术后病理同步进行评核，对原先专门设计治疗法不不宜答的病人可以换用更是适当的处理方法。经常开放性皮俯癌的原先专门设计治疗法还处在中期过渡期，以增生治疗法为主，最主要特异性、抑制 CTLA-4 甲基化、抑制 PD-1 甲基化、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，就其临床研究实验仍在同步进行中都。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯用于治疗法末期皮俯癌。T-VEC 尽可能在细胞内中都复制并冲动这些细胞内造成粒细胞内-巨噬细胞内集落冲动因子（GM-CSF），当这些细胞内硫化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）专门设计治疗法在末期皮俯癌的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首所想 III 期临床研究实验的验证结果，鉴于前期试验中通过观察到的不良事件阻碍病人生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物质量的评核。

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编辑： 汪宇慧